摘要
藥物含量均一度(Content Uniformity, CU)分析是指新藥在開發做試量產與量產階段時,必須確認每批次量產藥物有效成分含量均一度，取樣數量會依藥物種類與批次產量不同，必須符合規範中藥物有效含量均一度管制規範。台灣目前已經成為ICH的一員，導入PIC/S cGMP，執行藥物含量均一度(分析是必要的檢驗流程，目前仍然採用標準方法的藥物溶離設備(dissolution tester)及高效液相層析儀(HPLC)，但實際上在藥物開發期與各種藥劑劑型開發時藥物有效成分含量均一度是非常耗時及高成本的，能邁科技有鑑於此，特別引進英國最先進高端技術，此技術榮獲2015年英國皇家女皇獎，穿透式拉曼光譜設備(TRS)系統，是新一代的即時、非破壞性、成分含量均一性測試系統。
何謂藥物含量均一度(Content Uniformity, CU)分析
何謂藥物含量均一度 (性) (CU, Content Uniformity)分析?是指新藥在開發做試量產與量產階段時,必須確認每批次量產藥物有效成分含量均一度(性)(CU,Content Uniformity),其取樣數量會依藥物種類與批次產量不同,必須符合規範中藥物有效含量均一度(性)(CU,Content Uniformity)管制規範。
PIC/S cGMP製藥法規要求嚴格
台灣食藥署(TFDA)已在2018年6月正式加入ICH, 而ICH組織的會員國已是全球用藥量佔約80%地區(國家)政府(US FDA、EU EMEA、JP MHLW)的國際組織。
台灣自民國71年(1982年)推動藥品實施GMP制度以來，藥廠家數由原來的500餘家減少至民國77年的211家，而後因應世界潮流，製藥品質的規範隨國際標準逐步提升，84年推動實施確效作業，96年(2007年)再度推動實施國際GMP標準(PIC/S cGMP規範)，過程中逐步淘汰體質不良的廠商，藉由逐步整合，提高製藥產業的競爭力。截至104年(2015年)1月底止，通過PIC/S cGMP評鑑之藥廠包括西藥製劑廠99家。從台灣製藥產業整個產品品質要求來看，從70年代「品質是經由QC檢驗來確認」，80年代「品質是經由製造而來」，直到現在PIC/S cGMP強調整個系統可追溯性，資訊透明，來持續達成產品「符合安全、有效、均一」之品質目標。
而在國際對於藥品製造認證上有很多種標準，台灣食藥署(TFDA)採用了全球公認最嚴謹的PIC/S cGMP標準，此標準在英國、瑞士、瑞典及丹麥等歐洲先進國家也都採取此一標準。此標準要求藥廠從藥品製造原料源頭到藥品出廠銷售後市場管理，都確保藥品在有效期限內仍維持應有的品質及藥效含量均一度(性)(CU,Content Uniformity)，讓台灣製藥產業所生產藥品的品質能與國際同步。
台灣政府食藥署(TFDA)為了能讓我國製藥產業與國際接軌，在執行PIC/S GMP同時，台灣食藥署(TFDA)做了多方向的努力與加強管理，尤其在藥品原料來源及藥物成分標示後市場管理上，投入了很多人力做後市場稽查，下列新聞為台灣近兩年政府在後市場稽查(藥物成分的案例,皆為含量標示問題)：
從這些新聞我們可以看出，目前台灣製藥產業正在經歷一個新的轉型期，而台灣政府也採用後市場抽查及源頭管理的雙管齊下手段，讓業者能加緊腳步提升生產製造管理能力的決心，在罰則上，若是健康食品，
產品標示不實依食安法可罰4萬到400萬元，若未改善者將沒入銷毀。
製藥產業遇到的困境
我們可以很清楚了解，製藥產業在品質的:「符合安全、有效、均一」已是目前產業及政府所追求的一致目標。但為何目前國內知名大廠，卻還無法有效達到PIC/S cGMP管理產品的品質，除了人為因素外，另一個重要因素就是環境法令已改變，但卻無對應法令的高效分析檢測工具。尤其台灣食藥署(TFDA)已在2018年6月正式加入ICH, 成為ICH會員國,勢必在後續執行PIC/s cGMP查核時會更加嚴格，ICH組織會員國已是全球用藥量佔約80%地區(國家)政府(US FDA、EU EMEA、JP MHLW)國際組織。在台灣政府食藥署(TFDA)導入PIC/S cGMP初期，就有許多設備代理商推廣手持式拉曼光譜儀作為進料管理快速控管設備，但在藥物成分含量均一度(CU,Content Uniformity)，仍然採用標準方法的藥物溶離設備(dissolution tester)及高效液相層析儀(HPLC)，但實際上在藥物開發期與各種藥劑劑型開發時藥物有效成分含量均一度(CU,Content Uniformity) 是非常耗時及高成本的，能邁科技有鑑於此，特別引進英國最先進高端技術，此技術榮獲2015年英國皇家女皇獎，穿透式拉曼光譜設備(TRS)系統。
穿透式拉曼定量光譜設備系統分析優勢
穿透式拉曼光譜設備(TRS，Transmission Raman System)系統對藥物有效成分含量均一度(Content Uniformity)分析做了重新定義，是新一代的即時、非破壞性、成分含量均一度(性)(CU,Content Uniformity)測試系統。
圖1. Transmission Raman System, TRS光學原理示意圖
操作簡單自動分析技術代替了耗時固體藥劑溶離(Dissolution)與費力液相檢測(HPLC)方法，因為透射拉曼光譜(TRS)比其它光譜技術更易分析低濃度藥物成分，穿透式拉曼技術(TRS，Transmission Raman System)簡化了藥廠日常品質控制的方法開發過程。
操作簡單自動分析技術代替了耗時固體藥劑溶離(Dissolution)與費力液相檢測(HPLC)方法，因為透射拉曼光譜(TRS)比其它光譜技術更易分析低濃度藥物成分，穿透式拉曼技術(TRS，Transmission Raman System)簡化了藥廠日常品質控制的方法開發過程。
圖2. 穿透式拉曼(TRS)系統掃描
快速、精確完成錠劑、膠囊、粉劑和其它劑型的定量分析而無需樣品製備[藥物溶離(Dissolution)與液相層析分析(HPLC)]是穿透式拉曼光譜儀特點。將完整的錠劑或膠囊置於可拆卸的藥品盤上，用穿透式拉曼系統(TRS，Transmission Raman System)掃描，每個藥品的掃描時間能在數秒間或者更短時間內完成。此光譜技術可在一次快速檢測中完成單個或多個藥物成分定量分析及含量均一度(CU,Content Uniformity)分析。無需幾分鐘，更不需要幾小時，而是在幾秒鐘內獲取結果，穿透式拉曼系統(TRS)免除了藥物溶離率釋放(Dissolussion test)時間，提高了產品品質與效率，從而減少了測試成本與時間。
圖3. 各種不同數量，藥物型態之分析藥物盤
TRS 分析減少方法開發成本，因非破壞光譜方法可以提供更好的檢測限(LOD~0.1%)、精確度和精密度。易於建立校正模型——通常只需少量樣品即可，雷射光可直接穿透膠囊殼、包糖衣、塑膠或玻璃容器無需樣品製備，也不需要具有化學知識專業操作人員，可直接分析API（活性藥物成分）、輔料(賦形劑、黏著劑)含量、多晶體和其它晶型藥物。
ContentQC是完全自動化的成分含量均一度(CU,Content Uniformity)測試系統軟體。將藥品盤放入儀器後，整個測試過程就都由軟體控制而無需人工介入了。對每一個樣品單獨分析成份，將批量數據統計出藥品含量均一度(CU,Content Uniformity)和過程變化。
D. 可再利用同樣的流程向供應商做產品能耗資訊的盤查，並做EPD、ErP、carbon footprint 、EPEAT、ecodesign、WEEE等產品驗證文件。
圖4. 系統操作步驟
系統自帶的專用分析軟體ContentQC是完全整合的醫藥分析工具，符合FDA的21CFR part 11。它提供一個簡單但強大的使用者操作介面，用來測試、分析、審查追蹤和報告建立化學計量學分析套件，靈活的用戶許可權控制，利用LIMS介面，安全審查追蹤資料庫內置報告工具，完全符合國際最嚴格的製藥品管程序(DQ/IQ/OQ/PQ)，讓藥品達到製成確效的管理手段: 「由製程設計階段到廠化生產，經數據收集及評估，建立科學化證據，確認製程能產出成分含量均一度(CU,Content Uniformity)品質產品」。
圖5. PIC/S GMP標準在生產藥品品質要求流程
能邁科技提供最新藥物含量均一度分析設備特點
TRS特點
在面對台灣製藥產業新的世代，朝向國際化的同時，能邁科技了解:「工欲善其事，必先利其器」，先進的製程管理(PIC/S GMP)中分析設備就交給能邁科技為您分憂。
- 無須樣品製備，一般人員即可操作
- 每個藥品分析時間只需要1~2秒
- 定量精準度: LOD/LOQ~0.1% API
- 無耗材及化學品要求
- 對環境友善，無化學藥品廢液處理
- 具有符合FDA的21CFR part 11數據紀錄與管理系統
TRS在製藥產業的應用
- 錠狀(雙層藥錠)，膠囊，裹糖衣藥錠，混合物藥錠的藥效成分定量分析
- 藥物成份型變分析(多晶體或其他晶型)，Polymorph content Analysis
- 藥物穩定性(安定性)監測，Stability monitoring
- 藥物生產程序驗證，Process validation for manufacturing
- 藥物活性(API)與賦型劑含量分析(藥物成分標示FDA後市場抽查快篩)
- R&D藥物發現/配方篩選
- 藥物含量均一度(CU,Content Uniformity)分析
- 政府食藥署(FDA)做藥品後市場抽查真偽藥, 藥品含量成分標示
歐洲知名藥廠使用穿透式拉曼定量光譜設備心得分享 （研討會影片--馬上點此進入)
本次網路研討會邀請來自Bristol-Myers Squibb, Actavis, Janssen, GSK and AbbVie的儀器使用者分享經驗，同時邀請英國藥監局的專家從產品監管方面為大家分享觀點。Actavis藥廠針對不同固體劑量產品，開發了相應的穿透式拉曼(TRS，Transmission Raman System)方法用於製劑含量均一度(CU,Content Uniformity)檢測和確認，把它作為常規的QC檢測方法，取代傳統的HPLC測試，節約了測試成本，同時為產品更快放行推向市場爭取了寶貴時間與成本及品質。
